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對EGFR突變的非小細胞肺癌患者，代EGFR類藥易瑞沙和特羅凱的有效率相當高。
William Pao教授是的肺癌個體化治療臨床和基礎(chǔ)研究專家，在肺癌基礎(chǔ)研究領(lǐng)域卓有建樹。2005年William Pao教授及同事發(fā)現(xiàn)，在EGFR類藥耐藥后的癌細胞中發(fā)現(xiàn)癌細胞獲得了第2個突變——T790M突變。
癌細胞具有“EGFR+T790M”雙突變后，所需要的藥物濃度以幾何倍數(shù)急劇上升，藥物濃度不夠后，就耐藥了。有些對易瑞沙敏感的患者，所需要的藥物濃度較低，耐藥后換血漿濃度是易瑞沙3倍以上的特羅凱，也就多得幾個月，有效時間明顯短于之前的易瑞沙，就是因為易瑞沙耐藥后所需要的藥物濃度上升較快。針對T790M耐藥機制，美國哈佛大學Dana-Farber腫瘤研究所研制出了4002。這個藥初是兩個實驗室合作找到，后來文章修改過程中又加進兩個組。由于個實驗室有藥廠的經(jīng)費，所以藥廠堅持專利屬他們，單位也支持藥廠，結(jié)果就是打官司。于是專利不能申請，藥也不能開展后續(xù)開發(fā)，所以僅進行了體外腫瘤細胞實驗和老鼠實驗，而沒有進行人體臨床實驗。
由于專利糾紛，開發(fā)WZ4002的科學家重新開發(fā)了結(jié)構(gòu)相似的CO-1686，所以，不出意料的話，4002將不會有正式產(chǎn)品上市，也不會有專門的人體臨床實驗。我們這些使用者，應(yīng)該屬于早期的人體臨床實驗者了。
適用人群及特征
適用人群自然是EGFR類藥耐藥后具有“EGFR+T790M”雙突變的非小細胞肺癌患者。很少有患者有條件在EGFR類藥耐藥后再穿刺或其他手段取樣本做基因檢測，所以可根據(jù)某些特征來大致判斷哪些患者可能適用。
1、耐藥出現(xiàn)得越晚越可能有效。模型實驗中，在一定濃度的EGFR類藥中，經(jīng)過120天才開始顯現(xiàn)T790M突變。即使略早一些，恐怕前3個月內(nèi)出現(xiàn)的耐藥患者，其耐藥原因并非由于出現(xiàn)T790M突變，若沒有T790M突變，自然也就不適合用4002。
2、原先吃EGFR類藥，腫瘤體積至少要縮小一半以上，或CEA至少要下降一半以上。4002壓制T790M，目的就是恢復EGFR類藥的藥敏，也就意味著原先癌細胞大部分要對EGFR類藥敏感。使用注意事項
1、4002的大缺陷是EGFR部分攻擊力不夠，需要與EGFR類藥聯(lián)用，以雙藥來對付“EGFR+T790M”雙突變。
把4002的EGFR部分攻擊力不夠、用時間不長CEA又回升，誤以為是4002耐藥，是4002使用過程中的常見問題。如，當初吃易，CEA能從300下降到4，那么，如果4002的EGFR部分攻擊力不弱于易的話，單藥4002應(yīng)能使CEA降到原先的4左右。實際當中，我還沒發(fā)現(xiàn)有1例單藥4002能恢復到之前CEA低點的。也就是說，4002的EGFR部分攻擊力比易瑞沙要弱。
耐藥后，CEA由4升到200，單藥4002后低降到50，認為效果很好。確實，效果是不錯，但這是不夠的，4002應(yīng)該聯(lián)用之前的EGFR類藥。實際中，可以觀察到聯(lián)用后CEA降回到原先低點附近的情況。也有原來藥物濃度仍有不足的情況，在增加EGFR類藥攻擊力并聯(lián)用4002后CEA降到比之前低點還低的也有。
2、注意可能有的CEA滯后問題。
在有骨轉(zhuǎn)等多個位置病灶的情況，有可能有CEA滯后情況，這時候不要因為CEA滯后而把有效誤判為無效。這也是4002使用過程中的常見問題。
通常CA125、CA153、CA199比CEA反應(yīng)更快，可根據(jù)反應(yīng)更快的指標來判斷。指標反應(yīng)的快慢，通常能在歷史數(shù)據(jù)中有所體現(xiàn)，可留意。
CEA滯后通常也就1個月左右，癥狀改善而又單看CEA的話可再吃1個月來判斷。
3、4002的部分，如果沒有骨轉(zhuǎn)等遠端轉(zhuǎn)移的話，每天150mg的4002應(yīng)能抑制癌細胞的T790M。但對骨轉(zhuǎn)部分的T790M，4002估計要上到每天300mg。這是大概數(shù)據(jù)，患者可根據(jù)自身效果情況酌量增減。如果原先易瑞沙能達到有效劑量，但耐藥之后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)等遠端轉(zhuǎn)移的話，可能EGFR部分易要加量或換特
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